洪武二十一年（1388） 61岁
四月，蓝玉率军十五万深入草原，取得捕鱼儿海大捷。
洪武二十三年（1390） 63岁
五月，李善长被赐死，波及甚广。
洪武二十五年（1392） 65岁
四月，太子朱标薨，年三十八，谥曰“懿文”。六月，沐英病卒于云南，年四十八，追封“黔宁王”。
洪武二十六年（1393） 66岁
二月，“蓝玉案”发，凉国公蓝玉等被杀，此案牵连被杀者前后达一万五千余人。
鉴于杀戮过重、枉法难制，朱元璋正式废除锦衣卫。
洪武二十七年（1394） 67岁
十一月，傅友德被逼死。
洪武二十八年（1395） 68岁
二月，冯胜被逼死。
三月，二子秦王朱樉病死。
八月，汤和病死，年七十，追封“东瓯王”。截至朱元璋生前，开国元勋仅剩下长兴侯耿炳文与武定侯郭英。
洪武三十年（1397） 70岁
正月，耿炳文为征西将军，郭英副之，巡西北边。
八月，命李景隆（李文忠之子）为征虏大将军，练兵河南。
“南北榜事件”发生，刘三吾等考官被打成了替罪羊，或充军或被杀。
洪武三十一年（1398） 71岁